本研究回顾性分析了2005-2015年间收集的161例粘液性乳腺癌病例（图1）。所有的患者均未接受过新辅助化疗。PMC病理学特征为90%的粘液区细胞小而均匀，细胞外黏液内漂浮，无微乳头样结构，而在MPMC中，至少1%肿瘤区域存在微乳头样结构。在本研究中，MPMC在粘液性乳腺癌中占比19.9%（32/161），并表现出极好的观察者间一致性（ICC = 0.922）。与PMC患者相比，MPMC患者的年龄较小、具有更高的核级、更频繁的淋巴结转移、淋巴管浸润。MPMC中HER2扩增比例比PMC高（28.1% vs. 3.1%; p < 0.001），Ki67指数也较高（Ki67 > 15% 阳性，31.2 vs. 13.2%, p = 0.049）。

图1.病例筛选流程

本研究通过长期随访比较了MPMC组和PMC组的预后情况。MPMC组随访时间为14-109个月，中位数为52个月；PMC组随访时间为12-192个月，中位数67个月。生存分析表明（图2），在无配对和配对队列中，MPMC的无进展生存期（PFS）均比PMC低(p < 0.001; p = 0.002)。此外，在非配对队列中，MPMC患者的远端无病生存期（DDFS）比PMC低（p = 0.024）。

图2. MPMC组和PMC组的PFS和DDFS生存曲线

21基因分析结果表明（表1），MPMC组复发风险评分大于PMC组(中位数，30.58 vs. 19.32)，但是两组无显著差异（p = 0.185）。此外，研究也发现MPMC患者从化疗中获益的比例高于PMC患者(93.3% vs 66.7%)，两组的获益率也无显著差异（p=0.076）。

表1. PMC和MPMC的复发评分比较和从化疗的中获益的比例

为探究MPMC和PMC的突变图谱，研究对21例样本进行全外显子组测序。体细胞变异结果分析表明，MPMC和PMC均显示出较低的肿瘤突变负荷（TMB）。GATA3、SF3B1、TP53基因突变为MPMC中常见突变，而PIK3CA突变仅出现在PMC中（图3）

图3. MPMC 和PMC的体系突变图谱

拷贝数变异分析显示，MPMC具有17q和20q的扩增以及17p的缺失，而PMC在6p区域出现扩增。由于MPMC具有比PMC更强的淋巴结转移和侵袭的特征，因此本研究尝试从基因组学角度探究潜在的分子机制。研究结果表明，在MPMC中，出现突变和拷贝数变异的基因显著地富集于PI3K-Akt，mTOR，ErbB和Focal adhesion通路（图4），这些通路与肿瘤的增殖、迁移、侵袭密切相关。因此，上述通路的异常可能是导致MPMC比PMC更具侵袭性的原因。

图4.MPMC中异常的信号通路

本研究首次从多个角度综合比较MPMC和PMC的异同，探究了MPMC具有更强的侵袭和淋巴结转移能力的分子机制。研究结果为进一步扩大研究奠定了宝贵的数据和理论基础，并为临床诊断治疗提供指导意义。